图. 手性磷酸催化不对称Ugi反应

  在国家自然科学基金项目(项目编号:21572095、21772081)等资助下,南方科技大学谭斌教授课题组首次实现催化不对称的四组分Ugi反应,成功挑战了这个近60年悬而未解的科学难题。合作者加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk教授课题组建立了反应的立体模型,对该反应的手性控制过程进行了理论计算。研究成果以“Asymmetric Phosphoric Acid-catalyzed Four-component Ugi Reaction(磷酸催化的不对称四组分Ugi反应)”为题,于2018年9月14日在线发表于Science(《科学》)。论文链接:http://science.sciencemag.org/content/361/6407/eaas8707。

  Ugi反应是通过一锅法将羰基化合物、胺、羧酸和异腈组装成类似多肽结构的α-酰胺基酰胺化合物,这类化合物广泛存在于天然产物、生物活性分子和材料的结构单元之中。Ugi反应由于高度的原子、步骤经济性以及汇聚式的特点,被广泛地应用于杂环骨架、天然产物、大环化合物、聚合物和功能分子的合成;同时该反应也适合多样性合成,可快速建立分子库,因此在药物发现方面具有明显优势,然而该反应的立体化学问题一直没有得到有效解决。

  谭斌教授课题组设想利用手性磷酸(简称CPA)来实现催化不对称的Ugi四组分反应。作者认为,手性磷酸的酸性不仅强于羧酸,而且手性磷酸和羧酸可以发生二聚,其结果导致手性磷酸的酸性增强以及羧酸的亲核性增强;另外在手性磷酸作用下,中间体亚胺的快速生成以及优先被活化可以有效地抑制Passerini等竞争反应的发生。这些都有利于实现催化不对称的Ugi反应。实验结果证明,当采用(R)-1,1-螺二氢茚-7,7-二酚(简称SPINOL)衍生的手性磷酸CPA4和CPA6作为有机催化剂可以高对映选择性地实现催化不对称Ugi四组分反应(ee值高达99%)。同时反应具有广泛的底物范围,利用四个非手性合成砌块,可以快速的构建86个光学活性的产物。手性磷酸-羧酸杂二聚体的双功能活化模式被实验和理论计算共同验证,计算的反应能量图给出三个关键过渡态,手性磷酸参与了每一个过渡态的形成,证明其双功能性质对反应的顺利进行具有重要的作用。由于酰胺是蛋白质的最主要的结构单元,作者预期这一合成策略将在化学生物学、生物医药和材料等领域发挥积极作用。


文章来源:国家自然科学基金委阅读原文】。感谢您的支持!
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